É uma mulher imprevisível e de caráter forte. Ela não leva desaforo para casa. É nervosa, mas compreensiva e tem um bom coração. Mesmo com essa personalidade é tida como a maior kunoichi de Aldeia da folha, além de ser uma das melhores ninjas medicas do mundo, tendo um conhecimento medicinal invejável e uma força bruta incrível. Uma dos sannin, junto com Orochimaru e Jiraya. É conhecida por muitos como "perdedora lendária" e é chamada de "Garota Lesma" (Namekuji Musume) ou "Princesa Lesma" (Namekuji Hime), por Akasuna Chiyo, que era uma antiga rival de tempos de guerra, se referindo à sua Kuchiyose (invocação), que invoca lesmas, tendo como principal uma chamada Katsuyu.
É neta de Shodaime Hokage (Primeiro Hokage) de quem ganhou um colar de valor inestimável, que se fosse vendido poderia comprar mais de 3 montanhas. Foi treinada pelo Sandaime Hokage, Sarutobi, junto com Jiraiya e Orochimaru, tornando-se uma Kunoichi (mulher-ninja) médica. Sua incrível força provém de sua habilidade de controle de chakra, podendo concentrar uma grande quantidade de chakra num só ponto e liberando-a toda de uma vez, causando grandes danos ao seu alvo. É tida como a maior kunoichi que Konoha já teve, virando um exemplo para muitas seguidoras, dentre elas tendo Tenten do Time Gai como sua maior admiradora.
Seu irmão, Nawaki, ainda genin, morreu em combate. Desde então ela defendeu a ideia de treinar um ninja médico para cada time ninja para diminuir o número de mortos. Numa missão no meio das grandes guerras, Dan, seu grande amor acabou morrendo. Ela não conseguiu salvá-lo, e culpando-se desenvolveu hemofobia (medo de sangue). Saiu do vilarejo por não suportar mais a dor de ter perdido as pessoas que mais amava, acompanhada por Shizune, a sobrinha de Dan, treinando-a neste meio tempo. Pode não parecer, mas Tsunade tem 50 anos quando primeiramente aparece na série. Ela se utiliza de um jutsu para manter sua aparência conforme ela quiser. Viciada em jogos de azar desde pequena, como pôquer, e máquinas de caça niqueis, ela tem como maior desvantagem o azar absurdo que a persegue, e é conhecida como Densetsu no Kamo (a perdedora lendária). Ela ganha grande quantidade de dinheiro eventualmente, mas isso geralmente é sinal de que algo ruim está para acontecer.
Com a morte de Sarutobi, Jiraiya chegou com Uzumaki Naruto, propondo que ela viesse com ele para Konoha e se tornasse a Godaime Hokage (Quinta Hokage).Orochimaru, que havia sido muito danificado na luta contra seu antigo sensei, foi procurá-la para que ela curasse seus braços amaldiçoados, oferecendo reviver Dan e Nawaki. Depois de pensar muito e relembrar dos sonhos daqueles que ela amava, ela não aceita a proposta de Orochimaru, e é forçada a lutar contra ele e Yakushi Kabuto. Com a ajuda de Jiraiya e Uzumaki Naruto, consegue derrotar Kabuto e fazer com que Orochimaru fuja. Por causa dessa luta, é obrigada a usar um jutsu especial: com grande quantidade de chakra que ela acumulou e armazenou na testa, ela consegue regenerar qualquer parte do seu corpo. Porém Shizune acrescenta que a quantidade de vezes que uma célula pode se dividir é limitada, ou seja, estaria assim encurtando sua vida.
Como Hokage, cuidou de Uchiha Sasuke, Hatake Kakashi,fez uma cirurgia arriscada em Rock Lee, permitindo que ele voltasse a sua vida de shinobi e conseguiu curar Chouji Akimichi depois de ele comer a pílula vermelha, com a ajuda do conhecimento médico do clã Nara. Quando Sasuke foi atrás de Orochimaru e Naruto foi treinar com Jiraya, Haruno Sakura pediu para que Tsunade a treinasse, tendo como motivo o fato de não querer ser mais a inútil, aquela que sempre era protegida, ela gostaria de proteger e ajudar seus amigos também. Tsunade então, aceita treinar a jovem.
Tsunade é respeitada e temida não apenas pela sua personalidade, mas também pela sua força. Considerada a maior kunoichi que Konoha já teve, sua experiência no campo de batalha é invejável. Estudou com afinco jutsus medicinais, remédios, antídotos, tudo para melhorar o sucesso das missões. Aprendendo a ter um controle de chakra preciso (para realizar curas), conseguiu concentrar na sua mão chakra: na hora de dar um soco, o chakra é concentrando, aumentando consideravelmente sua força, destruindo coisas sólidas com extrema facilidade. Uma habilidade que Orochimaru disse nunca querer testar. Para não ser ferida desnecessariamente na batalha, desenvolveu uma agilidade incrível, desviando de diversos golpes com extrema facilidade. Caso seja ferida mortalmente, pode liberar o infuuin na sua testa, usando a reserva de chakra para utilizar um kinjutsu de nome Souzou Saisei, que a recupera completamente, acelerando a regeneração celular, o que diminui seu tempo útil de vida. Para ferimentos mais leves, ela pode usar o Chiyute no jutsu. Caso seja necessário, pode usar o Ranshinshou, confundindo o sistema nervoso do oponente, emitindo eletricidade a partir do seu chakra. É tão forte que pode fazer crateras com apenas um chute.
* Os Três Lendários (Densetsu no Sannin) foram baseados em personagens de um conto japonês chamado Os contos do Galante Jiraiya (Jiraiya Gōketsu Monogatari). Neste conto Tsunade era mestre em magia de lesmas e era esposa de Jiraiya.
* O Kanji que se encontra no kimono verde de Tsunade, na circunferência vermelha nas costas do kimono é "kake" (do verbo Kakeru), cujo o significado é apostar, coisa que a Godaime adora fazer.
* Tsunade é a dona de Tonton, a porquinha, mesmo que Shizune a leve de um lado pro outro.
* Tsunade possui 106 cm de busto, segundo Jiraiya pois a viu nua em certa ocasião na puberdade, o que levou ele ao hospital.
* Katsuyu, a lesma de Tsunade, é gigantesca, seus poderes consistem em uma divisão de si mesma em várias versões menores, um ácido que é jogado em seus oponentes, capaz de diluir rochas e afins, e seu rastro faz com que seus inimigos fiquem paralisados.
* O Kanji de Tsunade pode ser traduzido como "A corda que amarra" (The mooring rope, em inglês) ou como "Mão de Aço"(Hand of Steel, em inglês, este último de acordo com o chinês tradicional, de onde veio o nome da personagem em Jiraiya Gōketsu Monotagari)
* Uma vez, Jiraya tentou vê-la tomando banho com o Touton no Jutsu, mas ela o viu. Conclusão: Jiraya ficou com os braços e 6 costelas quebradas, além de vários órgãos danificados, mas afirma que a visão foi otima.
* Segundo o mangá, Tsunade disse que se Jiraya voltasse vivo da missão de espionar o lider da Akatsuki daria uma chance a ele, o que indica que ela teria começado a ter sentimentos pelo Ero-Sennin.
* Tsunade, Jiraiya, Kakashi Hatake e Sarutobi Hiruzen são os únicos que sabem que Naruto é filho do Yondaime Hokage, mas não contavam pois queriam zelar a segurança de Naruto, pois se soubessem que ele era filho do Yondaime estaria em perigo constante. Kakashi também sabia que Naruto é filho do Yondaime,pois quando conversava com Inari sobre seu pai, falava que o pai de Naruto foi um grande homem.
* Tsunade aparentemente é a unica shinobi que conheceu Uzumaki Kushina na infancia e também junto com Jiraiya sabe do extinto País dos Redemoinhos, porém Tsunade crê que ele ainda existe.
* Tsunade aparentemente está em coma, e é a ultima Sannin viva, já que Orochimaru(porém ainda possui uma parte dele com kabuto ,o que significa que ele pode dominar o corpo do Kabuto e voltar a viver) e Jiraiya morreram.
* O colar que Tsunade usa, carrega uma grande quantidade de chakra. E também possui um enorme valor financeiro pois poderia comprar cinco vilas inteiras.
* A Tsunade é uma das personagens que mais possui chakra.
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